【综述】新型降胆固醇药物研究进展

心内空间2018-06-19 13:29:56


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本文刊于:中华心血管病杂志, 2016,44(11): 987-989

作者: 陈露珠* 李蓉 赵水平 黄贤圣 

单位:长沙中南大学湘雅二医院*


动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是一组以动脉粥样硬化为共同病理基础,主要累及心、脑、肾及其他外周动脉,进而造成以动脉缺血为主要临床表现的疾病症候群[1],其已成为全球发病率最高、死亡率最大的一组疾病,且在我国呈逐年加重趋势。ASCVD的病理基础是动脉粥样硬化,而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是唯一能独立致ASCVD的脂蛋白,它的升高是ASCVD的重要致病因素之一,故降低LDL-C是防治ASCVD的基石。现有降胆固醇药物主要分为两大类,即他汀类和非他汀类。他汀由于卓越的降胆固醇疗效、良好的安全性以及丰富的证据支持,在临床上应用最为广泛。尽管如此,该药仍存在诸多限制,例如:(1)部分人群难以耐受他汀;(2)部分疾病人群(尤其是家族性高胆固醇血症),单用他汀难以达标,这些问题均将限制该药应用。于是,新型降胆固醇药物的研发提上日程且方兴未艾,本文将对目前在研的几类降胆固醇药物的最新进展进行综述。


一、胆固醇吸收抑制剂

1.依折麦布:

依折麦布(ezetimibe)是一种新型选择性胆固醇吸收抑制剂,该药能够选择性抑制胆固醇吸收,而不影响其他物质吸收,且不经过肝脏P450酶代谢,其机制是通过与竞争性结合NPC1L1蛋白(一种分布于小肠黏膜刷状缘上、促进肠道胆固醇吸收的关键蛋白),抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇的吸收,减少肠道胆固醇向肝脏转运,降低肝细胞中胆固醇储存量,促进肝细胞对血液胆固醇的摄取和清除,最终降低血液胆固醇水平[2]


由于依折麦布抑制外源性胆固醇吸收,故其与抑制内源性胆固醇合成的他汀具有协同作用,两药联合能够更显著降低胆固醇,尤其前者不经过肝脏P450酶代谢,故对于大部分P450酶代谢的他汀而言,若他汀应用后胆固醇仍不达标,推荐两药联合,且该联合用药方案更为临床医生所接受。SHARP研究证实,辛伐他汀与依折麦布可降低难以耐受大剂量他汀的慢性肾病患者的ASCVD风险,相比他汀单独用药而言,联合用药可使主要动脉粥样硬化终点事件,进一步降低达17%[3]相反,来自遗传学的证据显示,同时存在NPC1L1(依折麦布作用靶点)、HMGCR(他汀作用靶点)双基因多态性的人群,相比单基因(NPC1L1或HMGCR)多态性者而言,前者LDL-C更低,其冠心病风险也相应更低,这提示依折麦布与他汀存在不同基因作用靶点,机制互补,故两药联合降胆固醇疗效更佳[4]。从安全角度而言,来自IMPROVE-IT[5]的证据为两药联合提供了可靠证据。该研究共纳入18 144例急性冠状动脉综合征患者,比较单用他汀(辛伐他汀40 mg/d)和联合用药(辛伐他汀40 mg+依折麦布10 mg/d)的疗效和安全性,随访7年。结果显示,相比单用他汀,联合用药能使LDL-C进一步降低达23%,主要终点事件进一步下降约7%,而两组不良反应事件没有明显差异。由此可见,对于临床实践中使用常规剂量他汀治疗后LDL-C仍不能达标的患者,他汀联合依折麦布是一个不错的选择。此外,对于不能耐受常规剂量他汀治疗的患者,临床医生可以考虑采用小剂量他汀联合依折麦布策略。若患者仍不能耐受小剂量他汀,则可考虑单独应用依折麦布。


2.微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂:

MTP是一种异质二聚体的脂转运蛋白,存在于细胞微粒体和内质网内,主要在肝脏和小肠中表达,主要参与细胞膜两侧或膜间的甘油三酯、胆固醇酯和磷脂转运,是一类负责肝细胞内极低密度脂蛋白(VLDL)和小肠细胞内乳糜微粒富含甘油三酯脂蛋白合成和分泌所必需的脂质转移蛋白。因此,抑制MTP可减少肝脏VLDL和小肠乳糜微粒的合成和分泌,进而降低血液LDL-C、VLDL和甘油三酯水平,目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准MTP抑制剂商品名为洛美他派(lomitapide)。证据显示,该药可显著降低血浆胆固醇(降幅达84%~92%)和甘油三酯(60%~90%)水平,可用于治疗家族性高胆固醇血症[6,7]。但因该药价格昂贵(每年花费235 000~295 000美元),且长期使用可致肝炎和肝纤维化,国外提倡主要用于有急性胰腺炎风险的严重高甘油三酯血症的辅助治疗[8]。值得一提的是,我国冠心病人群的血脂代谢紊乱突出表现在胆固醇升高的同时伴有甘油三酯升高明显[9],而洛美他派在显著降低胆固醇同时,兼备卓越的降甘油三酯疗效,故该药对于治疗中国冠心病疾病人群可能很有前景,其疗效和安全性有待将来临床试验的验证。该药常见不良反应为腹泻、恶心和腹痛消化道症状,且部分患者用药后可出现肝脏脂肪沉积和转氨酶升高,因此临床医生要关注其肝损性,应定期检测肝功能[6,7]


二、内源性胆固醇合成抑制剂

1.载脂蛋白B(Apo B)基因反义寡核苷酸:

Apo B是富含胆固醇的致动脉粥样硬化性脂蛋白(如LDL和残粒脂蛋白)颗粒构成的主要骨架蛋白,因此,抑制Apo B合成可以有效抑制上述脂蛋白合成,进而防治动脉粥样硬化。Apo B基因反义寡核苷酸正是基于上述理念的一类新型降胆固醇药物,该类药物代表是米泊美生(mipomersen)。米泊美生是一种小分子的单链Apo B反义寡核苷酸,可与编码Apo B基因mRNA上的20个碱基特异性结合,抑制APOB基因mRNA翻译,减少肝细胞内Apo B100的蛋白质合成,进而抑制肝细胞VLDL的组装和分泌,最终降低血液LDL-C水平,发挥抗动脉粥样硬化作用[10]。目前,该药针对家族性高胆固醇血症的Ⅲ期临床试验,初步结果显示,家族性高胆固醇血症患者应用该药后,体内LDL-C下降达25%~35%,同时伴有甘油三酯和脂蛋白(a)的显著下降,其相应心血管事件发生率显著下降[11,12]。因为降胆固醇疗效显著,该药是美国FDA第一个批准用于家族性高胆固醇血症的新药。米泊美生是一种生物制剂,需要采用皮下注射给药方式,常见不良反应为注射部位局部皮疹样反应,部分患者还会出现短暂流感样症状。此外,报道显示部分患者用药后可出现转氨酶升高和脂肪肝,故需定期监测肝功能,禁用于合并肝病或肝功能不全患者。值得一提的是,动物试验未显示该药影响胚胎发育[13],提示该药在孕妇患者具有潜在用药前景,但迄今尚无证据证明其不通过人体乳汁影响婴儿发育。


2.胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂:

CETP在高密度脂蛋白(HDL)介导的胆固醇逆转运过程中发挥着重要作用。周围组织中游离型胆固醇与HDL结合后,酯化成结合型胆固醇(胆固醇酯)并移至HDL核心,胆固醇酯通过CETP从HDL转移至LDL和VLDL,后两者被肝细胞表面的LDL受体和VLDL受体摄取入肝细胞后,经代谢合成胆汁最终排出体外,进而有效降低血液胆固醇水平,进而减少动脉粥样硬化发生。由此可见,CETP参与下的胆固醇逆转运是HDL抗动脉粥样硬化的重要机制。早期有学者观察到,通过抑制CETP能够显著升高HDL-C水平,由此联想到研发CETP抑制剂以升高HDL-C,最终达到防治ASCVD的可能。然而,ILLUMINATE研究却显示,对于冠心病和2型糖尿病人群,在阿托他汀治疗基础上,加用torcetrapib(一种CETP抑制剂),虽可使HDL-C进一步升高近72%且LDL-C进一步降低约25%,但并未因此降低心血管事件,反而意外增加了心血管事件风险和全因死亡率[14],由此导致该研究提前终止。另一种CETP抑制剂dalcetrapib遭受了同样的命运,该药虽可显著升高HDL-C(高达25%~31%),但却不能有效降低LDL-C[14]。尽管上述2种CETP抑制剂均因临床试验未达预期而夭折,但仍有学者对该类药物抱有信心。目前在研的CETP抑制剂还有anacetrapib、evacetrapib以及TA-8995[15],其中,anacetrapib和evacetrapib均已进入Ⅲ期临床试验,迄今尚无不利证据报道。而TA-8995也已进入Ⅱb期临床试验,结果显示该药可使HDL-C升高79%而LDL-C降低45.3%,其调脂疗效超越anacetrapib与evacetrapib,且无严重不良事件报道,故被认为是目前最前景的CETP抑制剂,其降LDL-C甚至可媲美PCSK-9抑制剂[15],但其卓越调脂作用能否最终带来心血管事件的降低,还有待将来临床试验证实。


3.前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK-9)抑制剂:

PCSK-9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶,可与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,形成PCSK-9/LDL-R复合体后通过内吞作用进入内涵体,最后被肝细胞内溶酶体降解,进而阻止了LDL-R循环利用,导致肝细胞表面LDL-R数量下降,而LDL-R又是肝细胞摄取血液中LDL并代谢的关键因子,因此PCSK-9上述作用最终将升高血液LDL-C。遗传学证据显示,携带PCSK-9功能增益性(gain-of-function)基因突变的人群,其LDL-C水平显著增加,相反,PCSK-9功能丧失性(loss-of-function)突变则可降低体内LDL-C[16]。值得一提的是,包括他汀在内的多数降胆固醇药物,由于机体代偿性机制,均可间接增加PCSK-9表达,不同程度上削弱这些药物的降脂疗效,相反,也为联合应用PCSK-9提供了潜在可能[17]


PCSK-9抑制剂分为2类,分别是PCSK-9单克隆抗体药物和非单克隆抗体药物,后者(如RNAi制剂或小分子抑制剂)均处早期研发阶段[18],而前者已进入临床试验阶段,充分展现了该药降低LDL-C的卓越性,具有良好应用前景。ODYSSE OPTIONSⅠ研究显示,在阿托伐他汀20或40 mg/d基础上,联合PCSK-9抑制剂alirocumab(每2周1次,每次75 mg,皮下注射),受试者LDL-C分别降低44.1%(阿托伐他汀20 mg)或54.0%(阿托伐他汀40 mg)。相比而言,另一种联合用药方案,即在阿托伐他汀20或40 mg/d基础上,联合依折麦布10 mg/d,其LDL-C降幅仅为20.5%(阿托伐他汀20 mg)或22.6%(阿托伐他汀40 mg)[19]。而来自LAPLACE-2研究结果同样显示,在他汀基础上加用另一种PCSK-9抑制剂evolocumab(2种给药方案),可使高胆固醇血症患者的LDL-C显著降低63%~75%(联合evolocumab 420 mg/次,每月1次)及66%~75%(联合evolocumab 140 mg/次,每2周1次),而不良事件并未因此增加。仅有<2%患者在接受evolocumab后出现背痛、关节痛、头痛、肌肉痉挛和四肢痛等不良反应[20]。同样,DESCARTES研究也证实了evolocumab卓越的降胆固醇疗效,研究者观察到接受evolocumab(420 mg/次,每4周1次)治疗52周后,受试者LDL-C平均降幅达(57.0±2.1)%,同样,该药还显著降低ApoB、非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白(a)和甘油三酯,显示该药降胆固醇疗效的全面性。该研究所观察到的最常见不良不应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛[21]


然而,尽管PCSK-9抑制剂降低胆固醇疗效显著,且尚未有重大不良事件报道,但由于PCSK-9不仅在肝脏表达,也在肠道、胰腺乃至神经系统广泛表达,因此对于该药是否存在降胆固醇以外的"脱靶效应",还有待更多大规模、长期临床试验明确。此外,也有学者担忧PCSK-9抑制剂应用后LDL-C过低(低于正常人群)的潜在风险。全球在研的3种PCSK-9单克隆抗体(alirocumab、bococizumab和evolocumab)均已进入Ⅲ期临床试验阶段,相信上述对该类药物长期安全性的疑虑会得到满意答案。此外,PCSK-9单克隆抗体的昂贵费用以及皮下注射给药的患者依从性,也是将来应用于临床需要考虑的问题。尽管如此,该类药物还是具有良好的应用前景。


降低胆固醇尤其是LDL-C,是ASCVD防治的基石,这点已为学界所公认[1]。然而,应用何种手段(生活方式改善、药物以及非药物干预等)以达到降低LDL-C管控心血管风险这一终极目标,却是一个永恒的话题。他汀的问世,尤其是该药在防治ASCVD方面所取得的巨大成就,可以媲美甚至超越二战时最伟大的"救命药"——青霉素。然而,人类前进的动力和步伐永远不会止步。尽管他汀的"神奇"仍为临床所推崇,但认识到该药神奇的关键在于降胆固醇(而不是降胆固醇以外的多效性),就不会舍本逐末,更不会本末倒置。同样,我们还要客观辩证地看待他汀,既要认识到它的神奇,也要认清它的不足,不能一味追求超大剂量他汀,违背基本的用药常识乃至底线。对于某些不能耐受他汀的疾病人群,或者应用常规剂量他汀后血脂仍不达标的患者,要想到更换药物以及联合用药的可能。显然,上述新型降胆固醇药物的研发,为需要接受降胆固醇的患者,提供了更多选择,至于疗效和安全性,或许还有待更多临床观察和证据支持。


参考文献(略)